脑白质病变

　　

 

中毒性脑白质病变病因

　　而中毒性脑白质病（也叫弥漫脑白质病变）是由多种毒性因素引起的脑白质病：颅脑照射；*物治疗，如某些抗肿瘤*、抗生素及免疫制剂；滥用*物，如甲苯、乙醇、海洛因等；还有环境毒素等。在这些因素中，颅脑照射和抗肿瘤化疗是中毒性脑白质病非常确定的病因。随着肿瘤患者放、化疗的广泛应用，出现医源性脑白质损害的肿瘤患者越来越多。为了更好地认识这一病症，笔者就肿瘤放、化疗引起中毒性脑白质病的临床及其研究进行综述。

 

中毒性脑白质病的表现

　　症状与临床分度：脑白质病最显著的临床表现是精神状态的改变，即在没有失语的情况下有注意力、记忆力、视觉空间技能、执行功能和情感状态等其中至少一项缺陷。轻度病例表现为慢性意识模糊状态，伴注意力不集中、记忆力丧失和情感功能障碍；更为严重的病例则产生痴呆、意识缺失、木僵和昏迷等严重后遗症。而灰质的疾病则相反，是以累及语言、行为或感觉功能为主。如果脑白质发生了局灶性坏死，则精神状态改变比一般体征如偏瘫、感觉障碍和视力丧失突出。中毒性脑白质病的病变分布通常是弥漫性的，其临床分度总体上与白质损害的严重程度相平行。

 

实验室检查

　　初步精神状态检查，包括评价注意力不集中的试验、鉴定记忆力障碍的三词延迟回忆试验、评价视觉功能障碍的时钟绘画和评价脑功能的交替运动序列。如果精神状态检查结果可疑，可进一步进行神经精神学测试。如果初步精神状态检查的前两类试验未发现任何缺陷，则可确定无可察觉的大脑损害；如果前两类试验发现异常，可进行大脑神经影像学检查。加权磁共振成像是首选检查手段，是鉴别早期或轻微脑白质病与精神疾病的重要手段，而CT仅能显示重度脑白质损害。

 

诊断

　　确实有脑白质毒素接触史，如放、化疗和免疫治疗等，并排除其他脑白质损害原因，如遗传性脱髓鞘病等；接触毒源后发生精神状态改变，以及可能的剂量症状反应关系；有确凿的神经放射学证据，或典型神经病理结果。 　　要重视肿瘤放化疗性脑白质病的研究 　　为什么说颅脑照射和抗肿瘤化疗是中毒性脑白质病的非常确定病因？因为，随着肿瘤发病率的上升，以及肿瘤放、化疗和免疫治疗等广泛的应用，抗肿瘤治疗所致的脑白质病越来越多，所以，我们进一步认识肿瘤放化疗引起的脑白质病有着重要的临床意义。

 

放疗性脑白质病

　　颅脑照射引起的神经毒性程度与接受照射的总剂量、时间、剂量—分割方案及受照容积有关。照射产生的脑白质病分为3期，即急性反应期、较持久的延迟反应期及严重的延迟反应期。急性反应期，脑白质呈斑点状可逆水肿；较持久的延迟反应期，脑白质广泛水肿及发生脱髓鞘病变；而严重的延迟反应期则发生脑血管坏死和血栓形成，进而造成髓鞘轴突消失。国外有学者对1980～1994年因颅脑放疗引起的脑白质病患者进行了统计，并通过29个项目对748例接受全颅治疗性照射的患者进行了研究；通过18个项目对368例接受预防性照射的患者进行了研究。结果发现，213例接受全颅治疗性照射和100例接受预防性照射的患者发生了脑白质病，而且神经行为障碍的发生与患者年龄、放疗总剂量、受照容积以及选择放疗的时机有关，同时发现脑白质病主要因全颅照射所致，局部照射较少发生。还有国外学者研究了100例进行过局部放疗照射的恶性星形细胞瘤患者，发现则很少有发生神经行为障碍的患者，但是在治疗后，生存期达1年以上的患者中，脑白质病患者逐年增多。一项对低度恶性脑胶质细胞瘤颅脑放疗的远期疗效研究发现，术后放疗可明显增加脑白质病的危险，使得患者生存质量明显下降，因此在选择放疗时应予以多方面的权衡。

 

化疗性脑白质病

　　抗肿瘤*物引起的神经系统毒性早巳受到医学界关注。随着化疗强度的提高、*物剂量的增强，化疗所致的脑白质病报道亦逐渐增多。有研究发现，顺铂、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、卡莫氟、左旋咪唑、甲氨蝶呤、氟达拉宾、塞替派、卡莫司丁、异环磷酰胺等均可引起脑白质病，其中以甲氨蝶呤、卡莫司丁和顺铂最为常见。化疗所致的神经毒性与给*途径、剂量及给*方法有关，化疗*物与颅脑照射联合应用更为有害，如顺铂加甲氨蝶呤与放疗联合应用。国外有学者研究了1304例急性淋巴细胞白血病患者采取静脉注射甲氨蝶呤，每平方米体表面积1000mg剂量治疗后的情况。其结果在可评价的1218例患者中。仅有95例即7.8%，发生了急性神经毒性。而另一位国外研究者则报道了16例急性淋巴细胞性白血病和4例恶性淋巴瘤患者，在诱导——强化治疗阶段进行鞘内注射甲氨蝶呤预防脑膜白血病，治疗前后分别以磁共振成像进行检查评估，发现有8例，即40%，在治疗后出现脑白质病，其中有6例顺利完成化疗，病情缓解；另2例则出现精神状态失常并呈进行性发展。有研究发现，5-氟尿嘧啶的神经毒性可能与组织缺乏二氢嘧啶脱氢酶有关。此外，患者在应用卡莫氟过程中亦有发生脑白质病的报道，因此研究者建议为减少患病风险可采取分次口服给*。国外研究者发现，1例大剂量化疗后骨髓移植并给予α干扰素进行免疫治疗的患者，1年后出现了典型的脑白质病，采用白细胞介素2每天皮下注射及阿糖胞苷鞘内注射每周1次，共4周，8个月后患者的临床症状改善，磁共振成像检查也显著好转。虽然有关化疗引起脑白质病的报道越来越多，但尚缺乏不同化疗*物致病率的资料，人们对其病理生理学机制的认识也有待进一步深入。

 

脑白质病的防治

　　多数脑白质病患者的病情可逆，但有少部分是不可逆的。所以，如果采取适当的预防措施，患者的症状可明显改善。而脑白质病的治疗方法有一定的局限性，目前也无统一的治疗方案，因此，预防非常重要。治疗大多采用大量糖皮质类固醇，亦可用抗凝治疗。曾有6例因5-氟尿嘧啶化疗引起脑白质病的乳腺癌患者，其中5例在出现症状早期经糖皮质类固醇治疗临床症状改善。此外，临床证实，这些患者的脑白质病出现与其年龄、性别、病理及乳腺癌分期无关。因此，研究者认为，5-氟尿嘧啶一旦诱发脑白质病，应采取大剂量糖皮质激素治疗。对甲氨蝶呤毒性引起的脑白质病可采用甲酰四氢叶酸钙治疗。对于脑白质病特异性治疗的开展，需要确定哪些抗肿瘤*物可致脑白质损伤，以及化疗对脑白质损伤的部位，如髓鞘、轴突、少突胶质细胞、星形胶质细胞以及脑白质脉管系统等。未来非特异性治疗包括诱导完好少突胶质细胞对脱髓鞘轴突重新进行修复，形成新的髓鞘；或行胚胎干细胞移植。后者可分化成有功能的，成髓鞘的少突胶质细胞。 　　生：首先，什么是脱髓鞘病？它们有些什么诊断方面的特点呢？ 　　师：髓鞘是包裹在神经纤维外面的一层膜，是防止神经纤维在传导过程中相互干扰一种绝缘组织。它由一层层的脂肪和蛋白质互相像同心圆样 　　组成的结构。脱髓鞘病类是一类大脑白质髓鞘已经发育生成以后，而又因感染或免疫缺陷等病理过程而致髓鞘脱落的后果。

 

常见的脱髓鞘病有 以下几种类型

第一是多发性硬化

　　以往被认为是欧美高加索人种常见的疾病，但是近来发现东方人也并不少见。它的临床特点是大脑白质中出现多个病灶，而且在病程中易于反复发作多次，在病人的脑脊液 中免疫球蛋白IgG及合成率增高，而且经常出现寡克隆区带,检查髓鞘碱性蛋白（MBP）的含量常增多，这些是诊断多发性硬化的特点。

其次是急性播散性脑脊髓炎

　　这种病常是急性起病，多半有急性全身感染或注射疫苗的历史，常出现神志不清和广泛神经系统损害的症状。CT片上见到有广泛的病灶，脑脊液中的细胞/蛋白常增多，也是能协助诊断的要点。

此外，还有比较少见的同心圆硬化

　　是一种较慢性进展性的脱随鞘病，CT片上也能见到有散发的病灶，往往被误诊为'散发性脑炎'。在病人的脑脊液中细胞/蛋白也可以增多，但诊断比较困难，在必要时需要用脑活检才能确诊。

 

关于脑白质病变的问答

问题一

　　生：髓鞘发育不良疾病又是些什么疾病呢？ 　　师：髓鞘发育不良疾病类又叫做 '白质营养不良'，是由于大脑白质髓鞘本身没有能正常地发育而发病，因此大多数是发生在婴儿、儿童或少年时期。而且往往是有遗传因素存在。常见的白质营养不良有以下几种： 　　最常见的一种叫肾上腺脑白质营养不良（ALD），它是一种伴X染色体遗传病，多发生在男孩（7.5岁和12岁是两个高峰），多从视力和听力受损开始，提示大脑后半部起病，临床症状基本上左右对称，而且还可伴有肾上腺受损的迹象，如皮肤变黑、血压下降等。CT或磁共振片上可见到有大片融合性的病损，而且多在后脑部，在血浆中如能检测出极长链脂肪酸（C 20以上的脂肪酸）增高，或C26/C20的比值增大，具有明确诊断的价值。 　　其次是称为异染性白质营养不良（MLD），是大多发生在婴、幼儿或儿童的隐性遗传病（在询问病史时常问不出上代有类似的疾病），临床表现从一、二岁左右就可出现易于激动、肢体活动不灵，此后全身肌张力逐渐先减低而后增高，并且有抽风、肢体瘫痪等分期性运动障碍，晚期出现角弓反张、全身肌肉僵直。在检查血和尿中的芳基硫酯酶活性明显地减少，从尿的离心沉渣中有时能发现有异染性颗粒（意思是用蓝色的碱性染料反而能染出异常红色酸性的颗粒），是诊断本病的可靠证据。 　　另一种球样细胞型白质营养不良（GLD）的隐性遗传病，也是婴幼儿发病，有时也可见于成人，临床的症状也表现为分期性的运动障碍，和MLD相似，从血、尿的检查完全正常，CT或磁共振片上所见也和MLD相同，因此在必要时需要用脑组织的活检（能发现白质中的球体样细胞），才能鉴别。 　　至于嗜苏丹红型（或正染色性）白质营养不良（SLD），是另一种非常少见的显性遗传病，就是上代人往往有类似的病史。多在青、少年或成人发病，男女都有，表现的分期性运动障碍和磁共振的影像与以上几种白质营养不良大体上相同，而且脑脊液的检查也完全正常，只在必要时用脑活检才能区别。 　　海绵样脑变性,是婴幼儿发病的隐性遗传病，经常出现婴儿期抽风、视神经萎缩，而且经常头部增大，CT或磁共振片上可见有散在的低密度病灶等特点，用磁共振频谱仪（MRS）检查可见乙酰天冬氨酸（NAA）增多，用皮肤成纤细胞培养能见天冬氨酸酰化酶活性的缺乏。有时不得不在必要时做脑活检才能得到确诊。 　　还有戊二酸尿症，是一种少见的隐性遗传性有机酸尿症，它起因于一种酶（戊二酰辅酶A脱氢酶）的活性缺乏。此病多见于儿童，可以逐渐发生有全身肌肉张力增高，或是出现运动失调等锥体外系统症状，在应用色谱分析中发现病儿尿中戊二酸增多，是本病诊断的主要根据。 　　系统性肉碱缺乏症是另一类脂肪酸代谢障碍的疾病。由于全身脏器中缺少促进脂肪酸氧化的肉碱，而可能出现脑、肝、肾和肌肉等多脏器病损，病人的血氨多增高，血中肉碱减少，如能进行肌肉的活检，可以发现有脂肪颗粒沉积。 　　此外，还有一些罕见的其他遗传代谢病，例如婴儿型神经轴索营养不良，Cockayne综合征，脑-肝-肾综合征（另一种过氧化体病，也可见到血中极长链脂肪酸增多）等，都可伴发脑白质营养不良的临床症状和神经影像学的表现。限于时间，这次我们就不必一一加以介绍了。

问题二

　　生：关于髓鞘的疾病，我们已经懂得不少了，至于线粒体脑病又是怎么一回事呢？ 　　师：你们应该知道，线粒体是细胞浆里面的亚器官，是维持细胞能量代谢的工厂。而这一类疾病是由于线粒体结构或功能的缺陷而导致了大脑白质、有时还合并有肌肉或内脏器官等的病变。 　　具体地说，可以出现大脑白质损害的类型有：①线粒体脑病伴乳酸中毒与卒中（MELAS），特点有偏瘫、半身麻木或抽风等类似大脑卒中样发作，同时血中的乳酸和丙酮酸增多。②线粒体神经胃肠脑病（MNGIE），脑白质病变，并且伴有有巨结肠等肠胃道功能失调的症状。③急性坏死性脑脊髓炎，或被称作Leigh综合征，常见于儿童或少年，可以出现急性昏迷、肢体瘫痪、抽风，同时血中氨的水平增高。以上几种类型度可以出现不同的神经系统临床表现、血中乳酸/丙酮酸增高、CT或磁共振片上可见脑白质病变，肌肉活检能见有线粒体形态方面的病损。

问题三

　　生：除此以外，还有那些疾病可以出现大脑白质损害的表现呢？ 　　师：其他少见的皮层下脑白质病类，或者叫'可逆性后脑白质病综合征' （RPLS），大多数是可能由于血压剧烈变动或肾功能不全、导致脑血管收缩和舒张功能损害、血脑屏障破坏而液体渗出，或是内外毒素损伤了血管舒缩功能。其他的彬因还有电解质紊乱、免疫功能异常、*物中毒等、比如： 　　①急性高血压脑病或孕妇的子痫：多有高血压病史，急性头痛、呕吐、视力障碍、抽风、精神症状。磁共振影像中多可见到大脑后半部出现异常信号。 　　②大脑白质疏松症：慢性脑动脉硬化，进行性多灶性脑缺血-腔隙梗塞，病人可出现认知能力减退，磁共振片上可见皮层下广泛性地密度减低。 　　③血液高凝集状态：可见于全身感染后弥漫性血管内凝血（DIC），血栓性血小板减少性紫癜等疾病。 　　④血液中电解质异常：如低钠血症、高钙血症等。 　　⑤颈动脉内膜剥脱手术后：病人有颈动脉手术史。 　　⑥肾功能不全或肾衰竭：慢性肾病、水肿、血尿素氮增高，MRI同上。 　　⑦结缔组织病：系统性红斑性狼疮、Wegener肉芽肿病、系统性硬化：血沉加快，血免疫球蛋白异常，各种免疫因子试验阳性,CT/ MRI见大脑后部白质病变。 　　⑧急性间歇性卟啉症（AIP）：急性腹痛，呕吐，腹泻，四肢无力，尿色深，可伴发头痛、视力障碍、抽风、精神症状，MRI检查有白质病变。 　　⑨*物中毒性脑病：见于环胞霉素、抗肿瘤*（如Tamoxifen）、免疫抑制*物、麻黄素过量等，CT或磁共振检查时也可出现脑白质损害。